Làm sáng tỏ cơ chế đột biến Enpp1 liên quan đến các bệnh về xương và khởi phát bệnh tiểu đường

Mới đây, sau quá trình hợp tác nghiên cứu giữa trường đại học Tokyo và 2 trường đại học khác tại Nhật Bản là Đại học Osaka, Đại học TohoKu đã làm rõ một phần cơ chế liên quan đến loãng xương và sự khởi phát bệnh tiểu đường. Nghiên cứu được thực hiện bởi nhóm nghiên cứu của giáo sư Osamu Nureki và cộng sự thuộc Ngành hóa sinh, Khoa nghiên cứu khoa học tự nhiên Đại học Tokyo và được công bố trên tạp chí của Viện Hàn lâm Khoa học Hoa Kỳ (PNAS). Nghiên cứu này đã làm sáng tỏ cấu trúc tinh thể tia X của protein Enpp1 liên quan đến sự hình thành xương và truyền tín hiệu insulin.

Xương được hình thành từ 2 thành phần chính: axit photphoric vô cơ và ion canxi. Sự hình thành xương phụ thuộc vào sự cân bằng về nồng độ của ion canxi, axit photphoric vô cơ và axit pyrophosphoric trong cơ thể.

Enpp1 là enzyme của màng tế bào tạo ra axit pyrophosphoric, đóng vai trò ngăn chặn sự hình thành xương quá mức. Một báo cáo trước đó đã chứng minh sự biến đổi gen Enpp1 sẽ gây ra những bất thường trong quá trình chuyển hóa xương. Bên cạnh đó đa hình gen ở Enpp1 có liên quan đến bệnh béo phì và tiểu đường tuýp 2 và đột biến Enpp1 là yếu tố chính dẫn đến tình trạng kháng insulin và khởi phát bệnh tiểu đường tuýp 2. Tuy nhiên, cơ chế đột biến hoặc đa hình của Enpp1 gây ra các tình trạng bệnh vẫn chưa có kết quả rõ ràng.

Do đó, nhóm nghiên cứu đã tiến hành phân tích sinh hóa và phân tích cấu trúc tinh thể tia X. Kết quả được đưa ra là khi gen Enpp1 đột biến, cấu trúc phân tử của Enpp1 bị phá vỡ và hoạt tính enzyme giảm, dẫn đến bệnh loãng xương.

Enpp1 sẽ phân hủy ATP (nucleotide triphosphate) thành phân tử AMP (adenosine monophosphate) và pyrophosphate. Mặt khác TNAP, một enzyme của màng tế bào sẽ phân hủy axit pyrophosphoric thành hai phân tử axit photphoric vô cơ. Axit photphoric vô cơ giúp thúc đẩy sự hình thành xương và axit pyrophosphoric ngăn chặn sự hình thành xương.

Như trong hình 1, đột biến gen Enpp1 gây ra bệnh xương với vôi hóa ngoài vị trí và biến đổi gen TNAP gây ra giảm khoáng hóa xương.

Hình 1: Sự hình thành xương và chức năng của Enpp1

Nhóm nghiên cứu đã tiến hành tinh chế protein Enpp1 của chuột với độ tinh khiết cao và tìm hiểu bản chất của nó. Sau khi đo hoạt tính enzyme của Enpp 1 bằng nhiều loại nucleotide triphosphate khác nhau, các nhà nghiên cứu thấy rằng Enpp 1 thủy phân adenosine triphosphate (ATP) một cách hiệu quả nhất để tạo ra axit pyrophosphoric.

Hơn nữa, sau khi tìm hiểu cấu trúc ba chiều phức hợp Enpp1 và nucleotide bằng phân tích cấu trúc tinh thể tia X, các giáo sư cho rằng Enpp1 được cấu tạo từ miền cấu trúc của 4 protein, ATP liên kết với miền xúc tác và có tác dụng qua lại một cách đặc biệt với bộ phận hoạt tính enzyme.

Ngoài ra, các đột biến gen liên quan đến các bệnh về xương gây ra sự xáo trộn vị trí của axit amin trong miền xúc tác và miền nuclease, dẫn đến sự mất ổn định trong cấu trúc Enpp1.

Nếu những đột biến gen này xảy ra, Enpp1 không thể hình thành cấu trúc 3 chiều một cách chính xác. Do đó, hoạt tính tạo axit pyrophosphoric giảm, gây ra các bệnh liên quan đến xương.

Mặt khác, đa hình gen có liên quan đến béo phì và tiểu đường tuýp 2 nằm trong miền somatomedin B ở vị trí cách xa so với vị trí hoạt tính enzim (như thể hiện trong hình 2). Phân tích sinh hóa cho thấy miền somatomedin B không cần thiết cho quá trình hoạt tính của enzyme.

Hình 2: Cấu trúc tinh thể của Enpp1

Những kết quả này cho thấy miền xúc tác và miền nuclease của Enpp1 có liên quan đến sự hình thành xương; miền somatomedin B có liên quan đến truyền tín hiệu insulin.

Từ 10 năm trước, qua việc phân tích gen ở quy mô lớn, các nhà nghiên cứu trên thế giới đã nhận định rằng sự biến đổi gen Enpp1 có thể gây ra bệnh tiểu đường và các bệnh liên quan đến xương. Nhưng cơ chế phân tử liên quan đến tình trạng bệnh vẫn chưa được làm rõ.

Nghiên cứu lần này là nghiên cứu đầu tiên làm sáng tỏ cơ chế phân tử cho thấy Enpp1 có liên quan đến truyền tín hiệu insulin và sự hình thành xương; cơ chế phân tử về sự biến đổi gen Enpp1 có liên quan đến các bệnh về xương bệnh về xương và khởi phát bệnh tiểu đường. Nhóm nghiên cứu kỳ vọng rằng những phát hiện lần này sẽ giúp thế giới có thể phát triển một loại thuốc mới chữa các loại bệnh có liên quan đến Enpp1 ví dụ như bệnh tiểu đường.

Bạn đang xem bài viết: “Làm sáng tỏ cơ chế đột biến Enpp1 liên quan đến các bệnh về xương và khởi phát bệnh tiểu đường” tại Chuyên mục: “Tin tức“.

https://kienthuctieuduong.vn/
(Nguồn: Viện nghiên cứu thông tin y tế và sức khoẻ Nhật Bản)